Etiopathogenesis of sudden autopsy-negative death in different age groups: a review

Full Text

Введение

Внезапная необъяснимая смерть представляет значительную диагностическую проблему в практике судебно-медицинской экспертизы. Согласно современным данным, внезапную аутопсия-негативную смерть (ВАНС) определяют как смерть, наступившую в течение часа от момента появления симптомов (или 24 ч при отсутствии свидетелей), не связанную с насилием или несчастным случаем, при которой стандартное макро- и микроскопическое исследование не выявляет причинно-значимых структурных изменений [1].

ВАНС можно классифицировать в зависимости от возраста погибшего:

• синдром внезапной внутриутробной смерти — для плодов на сроке от 25 нед. гестации;
• синдром внезапной смерти младенца — для детей от рождения до 1 года;
• синдром внезапной смерти молодых — от 1 года до 35 лет;
• синдром внезапной смерти взрослых — старше 35 лет [2, 3].

Мы считаем, что ВАНС зачастую не рассматривают в качестве окончательного диагноза в заключениях бюро судебномедицинской экспертизы по определённым причинам:

• ВАНС не является самостоятельной нозологической единицей;
• «неустановленная причина смерти» сопряжена с юридическими рисками и её могут оспорить правоохранительные органы;
• отсутствие технической возможности установить точную причину ВАНС вследствие недостаточной оснащённости бюро судебно-медицинской экспертизы оборудованием для проведения сложных генетических и иммуногистохимических исследований.

Несмотря на достижения в области патологической анатомии, судебной медицины и молекулярной генетики на современном этапе, этиология и патогенез ВАНС до конца не изучены [1]. Интерпретация изменений строения сердца, имеющих неизвестное значение, отклонения в структуре и функционировании регуляторных систем головного мозга, целесообразность применения современных молекулярно-генетических методов посмертного исследования (молекулярной аутопсии) у погибших остаются основными нерешёнными диагностическими проблемами.

В обзоре систематизированы современные представления об этиопатогенетических механизмах ВАНС в различных возрастных группах с акцентом на значимость применения молекулярной аутопсии в практике судебной медицины для установления точных причин смерти.

Перинатальный период: синдром внезапной внутриутробной смерти

Синдром внезапной внутриутробной смерти — это поздняя внутриутробная гибель плода до его полного изгнания или извлечения из организма матери на сроке ≥25 нед. беременности, которая является неожиданной с точки зрения анамнеза и необъяснимой после патологоанатомического исследования плода, плаценты, пуповины и плодных оболочек [2]. Мертворождения встречают в 1 из 150 нормальных беременностей, в свою очередь, они остаются необъяснимыми в 40–80% случаев. Предполагают, что основными причинами синдрома внезапной внутриутробной смерти являются наследственные заболевания сердца или патологические изменения нервных центров, обеспечивающих регуляцию дыхания [4].

Кардиомиопатии

D. Merc и соавт. [5] проанализировали случаи необъяснимых мертворождений в период с 2015 по 2021 год с целью выявления моногенных заболеваний сердца. У 55 плодов на вскрытии не обнаружили значимых изменений, кроме того, для молекулярно-генетического анализа применяли панель из 98 генов, связанных с наследственными аритмическими синдромами, кардиомиопатиями и внезапной смертью молодых людей. В 89,5% случаев авторы выявили редкие варианты с неопределённой клинической значимостью в генах, потенциально связанных с мертворождением, причинно-следственная роль которых на данном этапе остаётся недоказанной. Фенотипы, ассоциированные с вариантами в обнаруженных генах представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Гены наследственных заболеваний сердца, в которых обнаружены варианты неопределённого клинического значения в случаях синдром внезапной внутриутробной смерти

Ген	Ассоциированные фенотипы
CASQ2	катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия
DSC2	аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка
LDB3	дилатационная кардиомиопатия;  гипертрофическая кардиомиопатия;  некомпактный миокард левого желудочка
MYH6	синдром слабости синусового узла;  дилатационная кардиомиопатия;  гипертрофическая кардиомиопатия
LDB3	дилатационная кардиомиопатия;  гипертрофическая кардиомиопатия;  некомпактный миокард левого желудочка
KCNE1	синдром удлинённого интервала Q–T
SCN5A	дилатационная кардиомиопатия;  синдром Бругада;  синдром слабости синусового узла;  синдром удлинённого интервала Q–T;  семейная прогрессирующая блокада сердца;  семейная непрогрессирующая блокада сердца;  семейная фибрилляция предсердий;  семейная пароксизмальная фибрилляция желудочков
Примечание. Таблица составлена авторами на основании исследования M.D. Merc и соавт. [5].

 

Неизвестными остаются механизмы смерти плода у родителей с наследственными аритмическими синдромами. В 2020 году опубликованы данные многоцентрового исследования, включившего 148 беременностей с врождённым синдром удлинённого интервала Q–T с установленными патогенными вариантами, из которых в 80 случаях диагноз установлен у матери, а в 23 — у отца. Аритмии у плодов практически не регистрировали, частота выкидышей в 2 раза превысила популяционную, тогда как частота мертворождений — в 8 раз. Из 110 рождённых живыми у 73 младенцев (66%) установлен диагноз синдром удлинённого интервала Q–T. Кроме того, вероятность внутриутробной смерти была значительно выше при наличии заболевания у матери [6].

Регуляция дыхания плода

Дыхательная активность плода носит эпизодический характер и ингибируется в ответ на гипоксию, что является физиологической защитной реакцией. При синдроме внезапной внутриутробной смерти выявляют множественные аномалии в структурах ствола головного мозга, ответственных за регуляцию этого процесса [7]. К ним относят незрелость, гипоплазию или агенезию промежуточно-латерального ядра спинного мозга, комплекса пре-Бётцингера, ядра Кёлликера–Фьюза и ретротрапециевидного ядра [7–10]. Эти изменения могут приводить к «неготовности» плода к переходу на постнатальное дыхание. Также описаны патологические изменения в центральных хеморецептивных областях, таких как голубое пятно [11].

Учитывая высокую вариабельность строения дугообразного ядра продолговатого мозга, выявленную в случаях синдрома внезапной внутриутробной смерти, выдвинуто предположение о его значении в контроле дыхания и хеморецепции [12]. Позже сходные данные получены при исследовании дугообразного ядра у взрослых, умерших по установленным причинам. Это послужило основой для разделения функций ядер в патогенезе внезапной смерти [13]. B. Paradiso и соавт. [13] выдвинули гипотезу, согласно которой одни ядра могут вносить существенный вклад в регуляцию основных систем на протяжении всей жизни, тогда как другие, включая дугообразное и промежуточно-латеральное ядра, преимущественно функционируют в пренатальный период.

Смерть до года: синдром внезапной смерти младенца

Синдром внезапной смерти младенца определяют как необъяснимую после всесторонних исследований, включая анализ обстоятельств смерти, анамнеза и аутопсию, смерть, наступающую предположительно во сне [14].

Попыткой объяснить синдром внезапной смерти младенца при отсутствии анамнестической и структурной причин стала «гипотеза тройного риска», впервые предложенная в 1994 году J.J. Filiano и соавт. [15]. Она предполагает, что синдром внезапной смерти младенца возникает при наличии трёх условий:

• уязвимого младенца (недоношенность, врождённые аномалии сердечной и дыхательной деятельности);
• критический период развития компонентов гомеостаза (вегетативного контроля, регуляции дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, механизмов сна и бодрствования);
• экзогенный стрессорный фактор, включая сон в положении лёжа на животе или на боку, мягкую постель, одеяла, подушки и другие мягкие предметы рядом с местом для сна, совместный сон с родителями, курение и употребление алкоголя и/или наркотических веществ матерью во время беременности и после родов [15, 16].

Резюмируя известные данные, выделяют два наиболее частых варианта танатогенеза синдрома внезапной смерти младенца — респираторный и кардиальный [17].

Наследственные заболевания сердца и метаболические синдромы

J. Neubauer и соавт. [18] провели исследование структуры синдрома внезапной смерти младенца в период с 1985 по 2014 год с использованием панели из 192 генов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. В исследование включили 155 случаев смерти детей европейского происхождения в возрасте до года. В 20% случаев (n=31) авторы выявили вероятно патогенный вариант гена, среди которых:

• в 9% случаев (n=14) — гены, ассоциированные с наследственными каналопатиями;
• в 7% случаев (n=11) — с кардиомиопатиями;
• в 2,5% случаев (n=4) — гены, кодирующие белки соединительной ткани;
• в 1% случаев (n=2) — ассоциированные с болезнью накопления гликогена и первичным системным дефицитом карнитина.

Среди наследственных каналопатий синдром Бругада и врождённый синдром удлинённого интервала Q–T выявляли в 2,5 и 1,4% случаев соответственно. В свою очередь, гены, ассоциированные с дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиями, — в 2,1 и 1,4% соответственно [18].

В публикациях, посвящённых синдрому внезапной смерти младенца, доля обнаружения клинически значимых вариантов (патогенных и вероятно патогенных) в генах наследственных заболеваний сердца варьирует от 4,3 до 30% случаев [19–22].

Кроме того, в 1–5% случаев данный синдром может быть обусловлен недиагностированными наследственными метаболическими заболеваниями, среди которых наиболее часто выявляют нарушения окисления жирных кислот:

• дефекты переносчиков карнитина, включая первичный системный дефицит карнитина [23];
• дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечной [23, 24];
• дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы очень длинноцепочечной [23];
• множественный дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы [25].

В 1997 году M. El-Schahawi и соавт. [26] описали клинический случай синдрома внезапной смерти младенца у 3-месячной девочки, связанный с дефицитом миофосфорилазы (гликогеноз V типа, болезнь Мак-Ардля). Следует отметить, что при отсутствии ранней диагностики и профилактики около 20–25% детей с нарушением окисления жирных кислот погибают при первом же метаболическом кризе [27].

Нарушения регуляции дыхания и пробуждения

Патогенез синдрома внезапной смерти младенца тесно связан с дисфункцией стволовых центров, контролирующих дыхание, хеморецепцию и цикл сон–бодрствование.

Центры дыхания и пробуждения. Предполагают, что у уязвимых младенцев в ответ на гипоксию ядро Кёлликера–Фьюза сохраняет фетальный тип реакции (торможение дыхания вместо его стимуляции), что может иметь фатальные последствия [7]. Это подтверждают нейрохимические изменения в виде аномальной экспрессии генов BDNF и NeuN в нейронах данного ядра. Также описаны гипоплазия и снижение нейрохимической активности дофаминергических структур, участвующих в реакции пробуждения, таких как чёрная субстанция и околоводопроводное серое вещество [7, 10, 28–30].

Хеморецепция. Хеморецепторы реагируют на изменения pO₂, pCO₂ и pH, модулируя дыхательный ритм. В 3% случаев синдрома внезапной смерти младенца выявлены вероятно патогенные варианты в генах, кодирующих белки периферической и центральной хеморецепции (табл. 2) [31]. Ключевым геном является PHOX2B, патогенные и вероятно патогенные варианты которого обусловливают развитие синдрома врождённой центральной гиповентиляции, или синдрома «проклятия Ундины», — редкого заболевания, характеризующегося неадекватной реакцией на гиперкапнию во время сна [32].

 

Таблица 2. Гены, кодирующие белки хеморецепторов дыхательной системы, рассматриваемые в патогенезе синдрома внезапной смерти младенца

Ген	Локализация белка	Локализация хеморецепторов	Чувствительность хеморецепторов
KCNK9	Калиевый канал TASK-3	Периферические хеморецепторы	O2/CO2/H+
KCNK3	Калиевый канал TASK-1	Периферические хеморецепторы	O2/CO2/H+
OR51E2	Обонятельный рецептор 51E2	Периферические хеморецепторы	O2/CO2/H+
KCNMA1	Maxi-K+ калиевый канал	Периферические хеморецепторы	Периферическая хеморецепция
NDUFS2	НАД: убихинон оксидоредуктаза	Периферические хеморецепторы	Периферическая хеморецепция
KCNK5	Калиевый канал TASK-2	Центральные хеморецепторы, ретротрапециевидное ядро	CO2
GPR4	Рецептор, связанный с G-белком, 4 (GPR4)	Центральные хеморецепторы, ретротрапециевидное ядро	CO2
KCNJ16	K+ канал 5.1	Центральные хеморецепторы, голубое пятно	CO2
PHOX2B	Фактор транскрипции PHOX2B	Центральные хеморецепторы, развитие ретротрапециевидного ядра головного мозга	CO2
ATOH1	Атональный гомолог 1 (фактор транскрипции ATOH1)	Центральные хеморецепторы, развитие ретротрапециевидного ядра головного мозга	CO2
MECP2	Белок, связывающий метилированные CpG участки ДНК	Центральные хеморецепторы, развитие голубого пятна головного мозга	CO2
Примечание. Таблица заимствована из работы J. Neubauer и соавт. [31] с изменениями. Распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0.

 

Изменения в нейротрансмиттерных системах

Активно обсуждают значение нарушений в серотонинергической системе ствола головного мозга. Медуллярная серотонинергическая система начинает формироваться в эмбриональном периоде, зачатки нейронов шва появляются на 5–7 нед. внутриутробного развития. К 20 нед. формируется «взрослая» топография серотонинергической системы ствола головного мозга, после чего она характеризуется незначительными количественными изменениями [33]. В случаях синдрома внезапной смерти младенца охарактеризованы полиморфизмы и эпигенетические изменения экспрессии гена-переносчика серотонина (5-HTT, SLC6A4), обеспечивающего обратный захват нейротрансмиттера и регуляцию его содержания в синаптической щели [34]. С использованием тканевой рецепторной авторадиографии выявлено нарушение связывания серотонина с 5-HT_1A- и 5-HT_2A/C-рецепторами в ядрах продолговатого мозга, участвующих в хеморецепторных рефлексах, активации возбуждения при гипоксии и гиперкапнии, аутореанимации [35].

Показан дефицит активирующих триптофангидроксилазу белков 14-3-3, потенциально связанный со снижением активности фермента и содержания серотонина в исследуемых областях головного мозга в случаях синдрома внезапной смерти младенца [36]. С целью оценки глобальной дисрегуляции серотониновой системы предложено измерение содержания 5-гидрокситриптофана (5-HT), белка 14-3-3 и связанного с ним гликопротеина IX в тромбоцитах, структурно идентичного белкам, регулирующим синтез в головном мозге. У младенцев, умерших вследствие синдрома внезапной смерти, обнаружены более высокие концентрации 5-НТ и белков 14-3-3 внутри тромбоцитов по сравнению с контрольной группой, а также снижение содержания гликопротеина IX на мембранах. Выявленные изменения в будущем можно рассматривать в качестве потенциальных биомаркёров для диагностики и прогноза возникновения синдрома внезапной смерти младенца [37].

С целью изучения его патогенеза и непосредственной роли в нём серотонинергической системы головного мозга предложено две модели, основанные на факторах транскрипции, участвующих в развитии серотонинергических нейронов (транскрипционные факторы, кодируемые генами LMX1B и Pet-1). Мыши с дефицитом 5-HT, нокаутированные по гену LMX1B, экспрессируемому в серотонинергических нейронах, и гену Pet-1. В первом случае в середине беременности у плода отсутствуют нейроны, вырабатывающие 5-HT, в частности в центральной нервной системе. У животных, нокаутированных по гену Pet-1, нейроны, продуцирующие 5-HT, присутствуют в центральной нервной системе, но большинство характеризуется нарушениями дифференцировки и отсутствием его нормальной выработки [38].

Потенциальными генами-кандидатами в патогенезе синдрома внезапной смерти младенца являются ADCYAP1, кодирующий нейропептид, активирующий аденилатциклазу (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide, PACAP) и ADCYAP1R1, кодирующий рецептор PAC1 [39]. PACAP — высококонсервативный многофункциональный и плейотропный нейропептид, обладающий разнообразными физиологическими функциями, включая участие в метаболической регуляции, терморегуляции, адаптационных процессах, контроле дыхания, стресс-ответе, регуляции цикла сон–бодрствование, а также в поддержании иммунного гомеостаза. PACAP и вазоактивный интестинальный пептид имеют два неспецифических рецептора, а именно VPAC1 и VPAC2, в то время как рецептор PAC1 (PAC1R) избирательно реагирует на PACAP [40]. Сигнальные пути с известными физиологическими функциями, активируемые PACAP представлены в табл. 3. Нейропептид участвует в бронходилатации и поддержании ритма дыхания через воздействие на комплекс пре-Бётцингера. В случаях синдрома внезапной смерти младенца выявлены полиморфизмы и варианты неопределённой клинической значимости генов ADCYAP1 и ADCYAP1R1. По сравнению с контрольной группой обнаружено более высокое содержание PACAP в дорсальном ядре шва среднего мозга и более низкое PAC1 в одноимённом ядре продолговатого мозга [41].

 

Таблица 3. Сигнальные пути, связанные с G-белками и опосредованные нейропептидом, активирующим аденилатциклазу, и их известные физиологические функции

Сигнальные пути	Рецепторы	Эффекты активации
Путь аденилатциклазы/ 3´,5´-циклического аденозин монофосфата (цАМФ)	PAC1R;  VPAC1;  VPAC2	Стимуляция стволовых нервных клеток и дифференцировки нейробластов, нейритогенеза, регуляция развития мозжечка, модуляция синаптической пластичности, способствование выживаемости нейронов
Путь фосфолипазы С/Ca2+	PAC1R	Миграция клеток, нейропластичность, высвобождение медиаторов и нейрогормонов
Путь связывания белка, активируемого цАМФ (CREB)	PAC1R;  VPAC1;  VPAC2	Ускорение дифференцировки клеток, повышение секреции нейромедиаторов и нейрогормонов в гипоталамусе
Примечание. Таблица составлена авторами на основании исследования D. Tóth и соавт. [40].

 

Внезапная смерть у лиц молодого возраста аритмогенного генеза

ВАНС занимает значительную долю в структуре причин смерти у лиц в возрасте от 1 года до 35 лет (табл. 4) [42–48]. Основным механизмом внезапной смерти в этой возрастной группе при структурно нормальном сердце по данным макро- и микроскопического исследований и отсутствии анамнеза эпилепсии является аритмогенный (93%). Синонимом ВАНС в таких случаях является синдром внезапной аритмической смерти [1, 50].

 

Таблица 4. Внезапная аритмическая смерть в структуре внезапной сердечной смерти

Авторы	Годы	Страна	Случаи ВСС, n	Случаи ВАС, n	Возраст, лет	Доля ВАС, %	Выборка
G. Finocchiaro и соавт. [42]	1994–2022	Соединённое Королевство	756	474	10–19	63	Все случаи ВСС
M.N. Sheppard и соавт. [43]	1994–2021	Соединённое Королевство	7214	3821	0–100	53	Все случаи ВСС
K. Rücklová и соавт. [44]	2014–2019	Чехия	245	29	1–40	31	Все случаи ВСС
F.J. Ha и соавт. [45]	2000–2016	Австралия	1925	385	10–35	20	Все случаи ВСС, связанные с физической нагрузкой
G. Finocchiaro и соавт. [46]	1994–2022	Соединённое Королевство	848	385	—	45	Спортсмены
T.H. Lynge и соавт. [47]	2000–2009	Дания	1362	259–735	1–49	19–54	Все случаи ВСС
G. Finocchiaro и соавт. [48]	1994–2014	Соединённое Королевство	357	149	7–67	42	Спортсмены
R. Margey и соавт. [49]	2005–2007	Ирландия	116	31	15–35	36	Все случаи ВСС
Примечание. ВАС — внезапная аритмическая смерть; ВСС — внезапная сердечная смерть.

 

Профиль наследственных каналопатий, ассоциированных с внезапной аритмической смертью, аналогичен синдрому внезапной смерти младенца, более редкими находками, описанными в некоторых исследованиях, являются полиморфизм генов CALM1, IRX3, синдром дефицита высвобождения кальция и наличие голландского гаплотипа DPP6 [51–54]. В случае, когда молекулярно-генетическое исследование не позволяет выявить причинно-следственную связь между внезапной смертью и аритмией в структурно нормальном сердце, это состояние определяют как идиопатическая фибрилляция желудочков [55].

Наследственные каналопатии, ассоциированные с внезапной аритмической смертью

Данная группа включает первичные электрические заболевания сердца, при которых отсутствуют структурные изменения миокарда.

Синдром удлинённого интервала Q–T — наиболее частая причина внезапной аритмической смерти, обусловленная нарушением реполяризации желудочков вследствие дисфункции калиевых или натриевых каналов. Три основных генетических подтипа (LQTS1, LQTS2, LQTS3), связанные с генами KCNQ1, KCNH2 и SCN5A, составляют до 90% всех случаев и имеют специфические триггеры для развития аритмий (табл. 5) [56–59].

 

Таблица 5. Характеристика основных типов синдрома удлинённого интервала Q–T

Тип	Ген	Белок	Группа риска	Провоцирующий фактор
LQTS1	KCNQ1	α-Субъединица калиевого канала KV7.1 клеточной мембраны кардиомиоцитов	Мужчины от 5 до 15 лет, женщины от 13 до 20 лет	Физическая нагрузка, эмоциональные переживания
LQTS2	KCNH2	α-Субъединица калиевого канала KV11.1 клеточной мембраны кардиомиоцитов	Женщины от 12 до 13 лет, мужчины от 1 года до 13 лет	Слуховые и зрительные раздражители
LQTS3	SCN5A	α-Субъединица натриевого ионного канала NaV1.5 клеточной мембраны кардиомиоцитов	Мужчины с детского возраста и в течение всей жизни, женщины с молодого возраста и в течение всей жизни	Сон, отдых
Примечание. Таблица составлена авторами на основании исследований [56–59].

 

Синдром короткого интервала Q–T — это каналопатия, в основе которой лежит нарушение реполяризации мембраны кардиомиоцитов и уменьшение рефрактерного периода, проявляющаяся аномальным укорочением интервала Q–T на электрокардиограмме (ЭКГ), и характеризующаяся высоким риском развития предсердных и желудочковых тахиаритмий. Выявлено шесть подтипов синдрома короткого интервала Q–T в соответствии с девятью вариантами в шести различных генах (KCNH2, KCNQ1, KCNJ1, CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1), кодирующих белки калиевых и кальциевых ионных каналов мембран кардиомиоцитов и характеризующихся аутосомно-доминантным типом наследования в большинстве случаев [60].

Синдром Бругада — это заболевание, проявляющееся наличием на ЭКГ признаков блокады правой ножки пучка Гиса и подъёма сегмента ST в правых прекардиальных отведениях (V₁–V₃), и характеризующееся развитием фатальных нарушений сердечного ритма [61]. Данный синдром отмечают до 20% случаев внезапной смерти у молодых людей без структурных изменений сердца. Более 300 патогенных вариантов, связанных с синдромом Бругада, обнаружены в 19 генах, кодирующих натриевые, калиевые и кальциевые каналы, а также белки, связанные с ними. Большинство диагностированных случаев, подтверждённых данными молекулярно-генетических исследований, выявляют патогенные варианты в гене SCN5A. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, однако у пациентов можно наблюдать вариабельную экспрессивность и сниженную пенетрантность. Несмотря на информацию о причинных генах, связанных с этим заболеванием, 65–70% клинически диагностированных случаев остаются без установленной генетической причины [62].

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия — заболевание, характеризующееся нормальной ЭКГ в покое и возникновением желудочковых аритмий при физической нагрузке, выраженных эмоциональных реакциях, стрессе или стимуляции адренергической системы. Клинически это проявляется рецидивирующими желудочковыми экстрасистолами, полиморфной желудочковой тахикардией и/или двунаправленной желудочковой тахикардией, которые обычно возникают при частоте сердечных сокращений свыше 120 в мин. При катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии обнаружены варианты в двух генах, кодирующих белки, регулирующие содержание внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах: генах рецептора рианодина 2 (RYR2) и кальсеквестрина 2 (CASQ2). RYR2-связанная форма наследуется по аутосомно-доминантному типу и является причиной большинства случаев катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (55–65%). Заболевание, ассоциированное с геном CASQ2, напротив, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является причиной примерно 5% случаев заболевания. Данную патологию наиболее часто встречают в возрасте от 2 до 21 года, однако сообщали о случаях проявления симптомов у взрослых до 40 лет. При полиморфизме гена RYR2 средний возраст начала симптомов составляет примерно 10 лет, соотношение мужчин и женщин 1:1. При вариантах в гене CASQ2 средний возраст начала симптомов составляет примерно 7 лет, а соотношение мужчин и женщин 1:1 [63].

Префенотипические (аритмогенные) стадии кардиомиопатий

Наследственные кардиомиопатии традиционно ассоциируются с выраженными структурными изменениями сердца, однако в последние годы показано, что некоторые формы могут протекать субклинически и приводить к внезапной смерти ещё до развития явных морфоструктурных изменений [64]. В частности, для гипертрофической, дилатационной и аритмогенной кардиомиопатий описана «прекардиомиопатическая» (аритмогенная) фаза — период, когда явных макроскопических признаков болезни нет, но имеется склонность к фатальным аритмиям. В исследовании, проведённом в Сиднее в 2023 году (Австралия) [65], авторы проанализировали 91 случай внезапной смерти лиц от 1 года до 64 лет (период 1997–2020 гг.), при которых сердце было либо структурно нормальным, либо имело минимальные неопределённые изменения. В 22% случаях (n=20) обнаружены клинически значимые генетические варианты; из них 70% (n=14) ассоциированы с различными кардиомиопатиями (FLNC, PKP2, DSP, ACTN2, TTN, MYH7, NKX2-5, RIT1). Это подтверждает, что наследственные кардиомиопатии могут стать причиной ВАНС даже при отсутствии очевидных морфологических критериев заболевания.

Нерешённые проблемы и перспективы

Проанализированные источники литературы подтверждают исключительную важность комплексного подхода к постановке посмертного диагноза при ВАНС. Одного лишь стандартного патологоанатомического или судебно-медицинского вскрытия зачастую недостаточно для установления причины смерти, поэтому современный протокол исследования необходимо расширить за счёт дополнительных методов [66]. В случаях синдромов внезапной внутриутробной смерти и смерти младенцев чрезвычайно информативно целенаправленное гистологическое и иммуногистохимическое исследование ключевых нейрональных центров ствола головного мозга, ответственных за дыхание и гомеостаз.

Молекулярная аутопсия — посмертное молекулярно-генетическое исследование, которое постепенно становится более распространённым методом в современной судебно-медицинской практике [67]. Интеграция геномных технологий в протокол посмертной диагностики повышает долю этиологически верифицированных случаев внезапной смерти и одновременно создаёт основания для реализации профилактической повестки судебной медицины [68]. Идентификация патогенных или вероятно патогенных вариантов у умершего позволяет организовать адресное медико-генетическое консультирование родственников первой линии, каскадный скрининг на семейные мутации и проведение превентивных вмешательств, включая имплантацию кардиовертера-дефибриллятора (по показаниям), фармакотерапию и коррекцию модифицируемых факторов риска [69]. Таким образом, экспертное заключение выходит за рамки исключительно констатирующей функции и приобретает выраженное социально-медицинское значение, ориентированное на охрану здоровья членов семьи умершего.

Однако внедрение молекулярной аутопсии в рутинную судебно-медицинскую практику сопряжено с определёнными проблемами.

• Во-первых, по нашему мнению, это экономические и организационные ограничения: высокая стоимость высокопроизводительного секвенирования и необходимость создания специализированных референс-центров с соответствующим оборудованием и кадровым обеспечением.
• Во-вторых, существует фундаментальная научная проблема интерпретации полученных данных. Обнаружение вариантов с неопределённой клинической значимостью в генах-кандидатах может не прояснить, а, наоборот, усложнить экспертную оценку причины смерти, требуя проведения сложных функциональных тестов и семейного анализа, что выходит за рамки стандартного исследования [1].
• В-третьих, мы считаем, что особую актуальность приобретают медико-юридические и этические вопросы. Отсутствует чёткий правовой регламент, определяющий обязанности судебно-медицинского эксперта по информированию родственников о выявленной генетической патологии. Кроме того, не определён порядок передачи генетической информации, затрагивающей интересы третьих лиц, а также протоколы защиты этих данных и обеспечения врачебной тайны в отношении как умершего, так и его семьи. Разработка соответствующей нормативно-правовой базы является необходимым условием для полноценной интеграции генетических технологий в судебно-медицинскую деятельность.

Заключение

В последние десятилетия внезапная смерть, в том числе и аутопсия-негативная, приобрела более чёткую структуру причин, которую постепенно уточняют по мере активного внедрения в практику новых методов диагностики. Использование специальных методик позволяет выявлять ранее скрытые морфологические изменения и клинически значимые генетические варианты, лежащие в основе таких случаев. Учитывая гетерогенность группы ВАНС, для установления причины смерти рекомендовано использовать мультидисциплинарный подход взаимодействия экспертов, генетиков и кардиологов. Интеграция высокотехнологичных методов в судебно-медицинскую практику позволяет преодолеть ограниченность стандартного протокола исследования и приблизиться к пониманию истинных причин внезапной смерти, а также даёт шанс её предупредить в семьях умершего.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Д.В. Вдовина — концепция работы, сбор и анализ литературных данных, написание текста рукописи; А.И. Кадыкова — сбор и анализ литературных данных, научное редактирование рукописи; А.В. Буллих, Р.В. Деев — концепция работы, научное руководство и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Работа проведена на основании государственного контракта № 107.003.25.14 от 20.06.2025: «Исследование молекулярно-генетических предикторов длительной спортивной карьеры и эпигенетических модификаций генома спортсменов сборных команд Российской Федерации» (шифр: «Карьера-25-27»).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы использовали таблицу (Гены, кодирующие белки хеморецепторов дыхательной системы, рассматриваемые в патогенезе синдрома внезапной смерти младенца в табл. 2), заимствованную из работы J. Neubauer и соавт. [31] с изменениями (распространяется на условиях лицензии CC-BY 4.0).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена в соответствии с процедурой fast-track. В рецензировании участвовали два члена редакционной коллегии журнала.

Additional information

Author contributions: D.V. Vdovina: conceptualization, investigation, formal analysis, writing—original draft; A.I. Kadykova: investigation, formal analysis, writing—review & editing; A.V. Bullikh, R.V. Deev: conceptualization, supervision, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Funding sources: The work was performed as a part of Government Contract No. 107.003.25.14 Research into Molecular Genetic Predictors of a Long-Term Sports Career and Epigenetic Modifications of the Genomes of Russian National Team Athletes (code: Career-25-27) dated June 20, 2025.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: In this work, the authors used Table 2 Genes Encoding Respiratory Chemoreceptor Proteins Implicated in the Pathogenesis of Sudden Infant Death Syndrome, which was adapted from Neubauer et al. [31] and distributed under a CC-BY 4.0 license.

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This article was submitted unsolicited and reviewed following the fast-track procedure. The peer-review process involved two members of the Editorial Board.

About the authors

Daria V. Vdovina

Russian Scientific Center of Surgery named after academician B.V. Petrovsky

Email: darya.vlvdovina@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-0993-9430
SPIN-code: 5876-3149
Russian Federation, Moscow

Anastasya I. Kadykova

National Center of Sports Medicine; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: KadykovaAI@sportfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-2996-6194
SPIN-code: 8764-6577
Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

Artem V. Bullikh

“MEDSI” Group of Companies

Email: bullich83@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2843-5650
SPIN-code: 2964-0498

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Roman V. Deev

Russian Scientific Center of Surgery named after academician B.V. Petrovsky; National Center of Sports Medicine

Email: romdey@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-code: 2957-1687

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files